多系統萎縮的病因不明確，在神經膠質細胞，特別是少突膠質細胞等胞漿內發現包涵體，免疫組化研究發現這些包涵體內含有免疫活性的細胞周期依賴性激酶、有絲分裂原活化蛋白激活酶等。在腦干、脊髓、小腦、下橄欖核等處都發現α-突觸核蛋白表達，提示在本病發病中起重要作用。

　　發病機制：

　　1、少突膠質細胞胞質內包涵體

　　少突膠質細胞胞質內包涵體是MSA的組織學特點，少突膠質細胞在發病機制中起重要作用，過去多認為在MSA病理改變中，神經元變性，脫失是原發性的，是病理改變的基礎，而脫髓鞘是繼發性的，自發現少突膠質細胞胞質內包涵體以來，有些作者對MSA的發病機制提出了新的觀點，認為少突膠質細胞在發病過程中起著與神經元變性同樣重要的作用，理由是銀染和免疫組化顯示少突膠質細胞的細胞內異常改變比神經元本身的改變更明顯，更具特征，Nakazato Yoichi等觀察到的少突膠質細胞胞質內包涵體的分布部位和密度與疾病變性的嚴重程度一致，但也有作者認為少突膠質細胞胞質內包涵體數量的多少與MSA病變的嚴重程度無明顯相關性，Papp等觀察到少突膠質細胞密度較高的部位是在初級運動皮質，錐體和錐體外系統，皮質小腦投射纖維，腦干的自主神經網絡中樞，少突膠質細胞的主要功能就是維護有髓纖維髓鞘的完整性，當少突膠質細胞內結構異常時，其功能必然受到影響，這可能是導致髓鞘脫失的重要原因。

　　2、神經元凋亡

　　有人認為其發病機制與神經元凋亡有關，神經系統存在兩種類型的神經元死亡：壞死和凋亡(apoptosis)，發生凋亡時細胞膜保持著完整性，僅表現為細胞體積變小，細胞器結構和形態均存在，溶酶體成分保存，核染色質濃縮，內源性DNA內切酶激活，使DNA降解產生DNA片段和凋亡小體。

　　3、酶代謝異常

　　參見橄欖腦橋小腦萎縮。

　　4、病理改變

　　大體標本可見小腦，腦干和脊髓萎縮，變細;鏡下上述特定部位的神經細胞變性脫失，膠質細胞增生和有髓纖維脫髓鞘，病理改變的主要部位在腦橋橋橫纖維，腦橋基底部核，延髓下橄欖核，迷走神經背核，藍斑，小腦中，下腳，小腦齒狀核及半球，中腦黑質和基底核的蒼白球，尾狀核，殼核，脊髓中間外側柱細胞，前角細胞等部位的神經元喪失和膠質增生;皮質脊髓束變性，鞘脫失，周圍神經主要為脫髓鞘病變。