先天性心臟病的病因大致分內因和外因兩大類，內因即遺傳因素，如染色體異常和基因畸變，外因中較重要的因素為室內病毒感染如風疹、腮腺炎、流行性感冒等，在懷孕最初的3個月是影響心臟發育的關鍵時期，也是容易罹患先天性心臟病的危險時期。新疆自治區人民醫院心外科劉筠
有些準媽媽在孕初期沒有察覺到已經懷孕，服用了一些藥物和接受了X光的照射，這樣胎兒都可能因此而罹患先天性心臟病，幾率大概在30%左右。高齡產婦也是造成嬰兒先天性心臟病的一個危險因子，35歲以上的高齡產婦生出唐氏征嬰兒的比例較高，這些嬰兒有25%的幾率會患上先天性心臟病。
其實，由于上述原因造成的先天性心臟病還算是少數，還有約90%的患病原因不是十分明了，與許多因素均有關系，屬多發性原因，如環境因素，在高原地區動脈導管未閉的發病率就較高，這說明高原環境可能是發病因素之一。