目前對動脈硬化閉塞癥的發病原因還不明了，可能是綜合因素導致發病。
1、類代謝紊亂
動脈硬化閉塞癥應用高膽固醇和動物脂肪飲食給家兔等動物形成動脈粥樣硬化斑，結果與人類相似，提出了脂類代謝與本病有關的看法，高脂血癥如何侵犯血管壁，經血管緊張素和其他血管收縮劑實驗表明：可能是通過血管收縮劑增加細胞收縮和細胞松解，使細胞裂隙加大，有利脂類進入。
在人類高脂血癥者有多少人發生了動脈粥樣硬化還不清楚，但糖尿病者可見經常發生動脈硬化，而且起病較早。同時高脂血癥者未必都會患動脈粥樣硬化癥，這在近年的研究已得到證實，可能與高密度脂蛋白含量高，比例未見失調，或與載脂蛋白比例失調等有關。
2、血栓生成說
有人認為動脈粥樣硬化斑系血凝塊之誤，并無脂質潴留在血管壁。
動脈硬化閉塞癥但此說雖難以證實，然而，可看到血栓形成，纖維蛋白堆積和纖維蛋白的溶解，在本病的發病中是起一定作用的。
動脈壁血供改變正常的動脈血管營養來源有
①血管滋養管分支穿過外膜，但不進入內膜。
②血管腔內營養物質直接供應內膜。當動脈一旦出現病變，則毛細血管形成并穿進內膜，與血管滋養管分支吻合，伸到血管腔內，若壓力改變或支撐組織壞死，這些血管即破裂，引起內膜下小出血，其結果引起脂肪變性而導致動脈粥樣硬化斑塊。
3、動脈壁異常負載
高血壓病人的動脈粥樣硬化，其發生率比正常人高2-3倍，且血壓的高、低與動脈硬化及組織學改變的程度成正比，
冠狀動脈粥樣硬化高壓血流對動脈壁產生張力性機械性損傷，促使局部血栓形成，脂肪變性沉積物促進動脈粥樣硬化形成。
4、遺傳因素
如同一家族或同胞兄弟本病發生率較其他人高。應引起重視。
5、感染
近年來，感染因素在動脈粥樣硬化發病中的作用，引起了諸多學者的重視。感染可以引起血管壁細胞功能改變，血管通透性改變，以及形成的免疫復合物沉積在血管壁，激活補體進一步損傷血管內膜，都可促使血栓形成。另外感染影響脂質代謝也可促使動脈硬化。
6、其他
肥胖、糖尿病、維生素缺乏、微量元素平衡失調等因素，都與動脈粥樣硬化有一定的關系。