飲食與致癌物質(20%)
流行病學研究顯示結直腸癌的發生與經濟狀況、飲食結構有明顯的聯系。一般認為高動物蛋白、高脂肪和低纖維飲食是大腸癌高發的因素。進食脂肪多，膽汁分泌也多，膽酸分解物也多，腸內厭氧菌酶活性也增高，致使腸內致癌原、促癌原形成增加，易致大腸癌發生。也有研究認為啤酒中某些成分本身是個弱的直腸癌始動或促進因子，因此啤酒與直腸癌的發生有關。另外，維生素攝入不足、油煎炸食品進食過多等因素也可能與直腸癌的發生有關。
直腸非癌性疾病(15%)
幾乎所有的直腸癌都是從息肉開始發展而來的。息肉始發于直腸的內層或腸壁，這類疾病經過多年的遷延而演變成癌。某些類型的息肉(炎性息肉)并非癌前病變，但腺瘤性息肉卻能增高癌變的危險性，尤其是多發的或大的息肉。一般認為具有高危險性的腺瘤是大的(>1cm)管狀腺瘤、多發性腺瘤、帶有絨毛的腺瘤和有一定分化不良的腺瘤。慢性潰瘍性結腸炎與結腸癌關系較密切，而與直腸癌的發生關系不密切。
遺傳因素(8%)
流行病學研究證實，有直腸癌家族史的人比一般人群患直腸癌的危險性高，一級親屬患直腸癌的人患該病的危險性比一般人群高2倍，而且患病年齡明顯提前。由于家族遺傳因素引發的大腸癌約占10%-20%左右，這些遺傳家系主要為家族性腺瘤性息肉病、Gardner綜合征家系和遺傳性非息肉性結腸癌(Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer, HNPCC)，又稱Lynch綜合征。
其它疾病(20%)
部分慢性血吸蟲病患者伴發大腸癌，但兩者未發現有顯著相關性。