系統性血管炎是以血管壁炎癥和纖維素樣壞死為病理特征，具有多種臨床表現的一組疾病。本病可分為原發和繼發，繼發因素包括結締組織病、感染和惡性腫瘤等。可繼發血管炎的結締組織病包括類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)、系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、干燥綜合征(Sjogren's syndrome, SS)、系統性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)和結節病(sarcoidosis)等。近幾年，有關結締組織病并發血管炎的發病機制、臨床表現和治療等方面已有不少的進展，現綜述如下。
一、發病機制
結締組織病并發血管炎的發病機制主要包括細胞介導、免疫復合物介導及自身抗體介導性炎癥三大類，三者相輔相成，以后兩者為主。內皮細胞經自身抗體或免疫復合物黏附而活化是常見的發病途徑。
1.自身抗體
研究表明，自身抗體包括抗內皮細胞抗體、抗內皮細胞表面黏附分子抗體和抗內皮細胞表面誘導性自身抗原抗體在結締組織病誘發血管炎中發揮了重要作用。有報道顯示，46%-80%的SLE患者中存在抗內皮細胞抗體，該抗體還可存在于合并血管炎的RA患者血清中，并與RA的關節外表現相關。能與抗內皮細胞抗體結合并產生特異性反應的血管內皮抗原包括結構性肝素樣分子(constitutive heparin-like molecules)(25 ~ 200 kDa)和核抗原等，其中熱休克蛋白60、自身抗原SSA和SSB最具代表性。內皮細胞在炎癥和凝血中發揮了關鍵作用。很多其他因素(包括可變區結合有表達抗原的抗體，或恒定區通過FC受體結合有抗原的抗體，內皮細胞膜上Tool樣受體的配體等)可導致核因子-κB依賴的內皮細胞活化，并誘導黏附分子如細胞間黏附分子-1、內皮白細胞黏附分子-1和血管細胞黏附分子-1及主要組織相容性分子II的表達增高，當有自然殺傷細胞存在時，可觸發內皮細胞凋亡或誘發抗體依賴性細胞毒作用及補體活化效應。一項對394例患結締組織病患者的研究發現，抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)除多見于ANCA相關性血管炎外，還可見于13.9%的SLE患者、14.7%的RA患者、13.1%的原發性SS患者及9.5%的SSc患者;與ANCA陰性的患者相比，ANCA陽性者出現血管炎的概率明顯增高，且預后較差。ANCA可直接使中性粒細胞和單核細胞生成的酶類失活，加速白細胞向血管外滲出，導致微血管出血。
2.免疫復合物: 疾病發生發展過程中所形成的免疫復合物可黏附于內皮細胞表面，導致內皮細胞活化，這是RA和SLE并發血管炎的重要原因。免疫復合物僅與受體結合就可激活內皮細胞，導致血漿外滲，血管周圍白細胞增多，內皮細胞旁分泌介導的炎癥反應增強，最終激活凝血系統，轉化為凝血前狀態。另外，其他因素如切應力、血管假性血友病因子聚集，內皮素-1(ET-1)、血栓調節素和凝血酶受體調節、黏附分子和血小板激活等也參與了內皮細胞的活化，但其具體機制還需要進一步研究。自身抗體和免疫復合物與內皮細胞結合，促使ET-1釋放增加。ET-1可活化內皮素A亞型受體，而導致單核細胞活化，并促使間質重構。RA、SLE、過敏性紫癜急性期和巨細胞動脈炎早期患者的血漿ET-1明顯增高。ET-1也參與了肺動脈高壓的發病機制，其濃度的增高可使SLE患者伴發的肺動脈高壓癥狀加重，應用內皮素受體拮抗劑波生坦使肺動脈高壓患者的癥狀好轉。因此，有學者認為，ET-1水平增高可能是血管損傷的重要標志。目前很多研究發現，ET-1在腎臟微血管損傷、蛋白尿形成及腎缺血壞死等方面起了重要作用。除已發現的RA和SLE患者ET-1水平升高外，肺部受累的白塞病患者的肺泡灌洗液中ET-1水平較對照組顯著升高，提示ET-1也參與了白塞病肺血管炎癥反應。
二、臨床表現
RA、SLE、SSc和SS等結締組織病繼發血管炎的臨床表現有所不同，并各有其特點。
1.類風濕關節炎：血管炎是RA的嚴重并發癥，臨床上的發生率僅1%-5%，而尸檢的發生率高達25%，多見于類風濕因子陽性、病程超過10年的RA患者。任何大小的血管均可受累，但以小動脈受累多見。臨床上，10%-15%的類風濕血管炎患者有心臟受累，并可以心臟受累為首發表現，多侵犯冠狀小動脈，病變特征為血管壁和血管周圍的炎細胞浸潤、血管壁免疫球蛋白沉著，可有血栓形成，但無粥樣硬化斑塊，嚴重者可致心肌梗死。其他一些心血管致命并發癥包括主動脈炎、主動脈瘤和急性主動脈瓣關閉不全、內臟動脈瘤破裂伴腹腔積血等。血管炎性周圍神經病變也較常見，其類型包括多發性單神經病、混合型感覺運動性周圍神經病和遠端型感覺性周圍神經病，可累及尺神經、橈神經、腓神經和脛神經等，表現為按受損神經感覺分布區或肢端的手(襪)套狀麻木、針刺樣痛和蟻行感等。有超過半數的類風濕血管炎患者的皮膚出現缺血性潰瘍，多發于下肢遠端，踝部皮膚的深潰瘍是類風濕血管炎的標志。其他較常見的皮膚血管炎表現有紫癜性丘疹、瘀點和指/趾壞疽;較少見的有壞疽性膿皮病和持久隆起性紅斑等。潰瘍性周邊角膜炎也是RA的血管炎表現，可迅速導致角膜角質層分離、眼球穿孔和失明。胃腸道性血管炎發生率約10%，可引起小腸和結腸缺血，導致致命的腸梗死或穿孔，預后差。咯血是肺小血管炎最常見的癥狀，可提示彌漫性肺泡出血，嚴重者可出現呼吸衰竭。
2.系統性紅斑狼瘡：狼瘡性血管炎多見于抗SSA抗體、抗DNA抗體、抗Sm、抗RNP抗體、抗HLA抗體、抗DR3抗體陽性及類風濕因子陽性、伴單克隆IgM蛋白所致的冷球蛋白血癥和低補體血癥的患者。狼瘡性血管炎除表現為腎損害外，還可出現冠脈血管炎、下肢周圍神經炎、網狀青斑和皮膚紫癜等表現。SLE合并冠脈病變既可僅表現為冠狀動脈血管炎，也可與動脈粥樣硬化合并存在。合并冠脈病變的SLE患者的特點是年齡較小，多為絕經期前女性，首次發生心梗的平均年齡為49歲。SLE患者的肢體血管炎以網狀青斑最多見，其次為手、足點狀紅斑、甲周紅斑和皮膚紫癜，另有雷諾現象、皮膚潰瘍、四肢末端壞疽等表現。
3.干燥綜合征：SS患者常合并血管炎，血管炎的表現多種多樣，最常見的皮膚血管炎表現是雙下肢可觸及性或不可觸及性紫癜，其次是蕁麻疹樣皮疹，部分患者下肢出現紅斑結節，包括持久性斑塊樣損害(多形紅斑樣皮損)和表淺斑片，有的表現為堅實斑塊樣皮損，中心褪色，形成環狀損害。SS患者出現紫癜或血管炎，則發展為非何杰金淋巴瘤的危險性增高。雖然SS患者可出現間質性肺炎和肺動脈高壓，但肺部血管炎不常見。顱內血管炎則主要累及小血管，以中小靜脈為主，也可累及小動脈，皮層下白質和腦室周圍的血管最易受累，灰質病變通常在白質病變基礎上出現，臨床上可表現為認知異常、梗塞及神經精神癥狀。SS性血管炎很少累及腎臟，一旦腎臟受累，常表現為間質性腎炎。消化道血管受累者可表現為腸系膜血管炎和膽汁性肝硬化。
4.系統性硬化癥：SSc出現血管炎非常少見。一旦出現，則表現為小血管病變，常與ANCA相關性血管炎有關。
5.結節病：結節病伴發血管炎相當少見。如累及皮膚，可出現白細胞破碎性肉芽腫，這常與壞死性肉芽腫相關，罕有主動脈、肺動脈和腸系膜動脈受累，這種大血管性血管炎類似于大動脈炎，可出現主動脈狹窄、動脈瘤和動脈夾層炎，預后差。
三、治療
治療目的是控制病情，阻止復發，延長生存期。治療方案的選擇需依據病情而定。治療原發病與治療血管炎同等重要。
1.免疫抑制劑
糖皮質激素和免疫抑制劑如環磷酰胺仍是治療血管炎的主要藥物。已有許多大規模臨床實驗表明，環磷酰胺仍是RA繼發血管炎誘導緩解期治療的最佳藥物，另外，甲氨喋呤也可控制RA的疾病活動，并降低致命性急性心肌梗死的發病率。SLE血管炎除使用環磷酰胺外，還可應用嗎替麥考芬酯或來氟米特等。對于有神經系統血管炎表現的患者，硫唑嘌呤也是常用的免疫抑制劑。
2.血漿置換和免疫吸附
血漿置換聯合免疫抑制劑治療SS伴發的高球蛋白性紫癜已被廣泛認可。研究顯示，血漿置換對血管炎相關性腎衰竭療效尚可，但在嚴重血管炎中的治療作用仍存爭議。最近國外有一項針對有嚴重腎臟損傷的ANCA相關血管炎患者的大規模隨機對照試研究表明，血漿置換治療可使患者從中受益，但其適應證及對繼發血管炎的療效仍需進一步來證實。免疫吸附與血漿置換同樣可清除體內的致病介質,如自身抗體、免疫復合物等，從而緩解病情，并且免疫吸附有高度的選擇性和特異性，有對凝血因子等血漿中正常成分影響輕微，及對體內血藥濃度影響小的優勢。已有研究顯示，單獨使用免疫吸附不能阻止RA繼發血管炎的進展，甚至有經葡萄球菌蛋白A免疫吸附治療RA患者發生白細胞破碎性血管炎的報道。不過，從理論上來說，如聯合免疫抑制劑治療，繼發性血管炎應有與ANCA相關性血管炎同樣的療效，并隨吸附柱工藝的改進和治療時機的把握，該項治療會有更好的前景。
3.生物制劑
雖然TNF-α在RA繼發血管炎中的作用尚未清楚，但Bartolucci等應用英夫利西單抗(5mg/kg)治療2例難治性RA繼發血管炎，獲得了完全緩解。薈萃分析發現，TNF-α抑制劑本身也可能導致血管炎的發生，還可能誘發狼瘡或狼瘡病情的加重，因此對狼瘡繼發性血管炎的應用應慎重。抗CD20單抗(美羅華)已應用于系統性血管炎(尤其是難治性ANCA相關性血管炎)、RA和SLE等的治療，并取得較好的療效。近期有薈萃分析報道應用抗CD20單抗(美羅華)治療HCV感染后繼發混合性冷球蛋白血癥性血管炎，絕大部分患者的血管炎癥狀得到緩解。因此，抗CD20單抗不僅對系統性血管炎、RA和SLE治療有效，而且對于繼發性血管炎也有效，故可以推斷其對結締組織病繼發性血管炎，尤其是RA和SLE繼發性血管炎也應有良好的療效。
4.內皮素-1 抑制劑
動物體內實驗證實，ET-1抑制劑波生坦可通過抑制COX2和 TXA2的活性，減輕血管炎癥反應。研究表明，ET-1抑制劑對結締組織病繼發血管炎的治療可能有益，可作為糖皮質激素和免疫抑制劑的輔助用藥。ET-1抑制劑如波生坦已成功用于SLE繼發性肺動脈高壓的治療，并被證實可降低系統性硬化癥的新發指端潰瘍數目，對特殊血管炎表現如腎血管炎，腎缺血和雷諾現象也可能有益。