1、運動神經(jīng)元病簡介

　　運動神經(jīng)元病是以損害脊髓前角，橋延腦顱神經(jīng)運動核和錐體束為主的一組慢性進(jìn)行性變性疾病。臨床以上或(和)下運動神經(jīng)元損害引起的癱瘓為主要表現(xiàn)，其中以上、下運動神經(jīng)元合并受損者為最常見。如說話不清，吞咽困難，活動困難、呼吸困難等等。最后在病人有意識的情況下因無力呼吸而死。所以這種病人也叫“漸凍人”。

　　2、運動神經(jīng)元病病因

　　運動神經(jīng)元病屬神經(jīng)內(nèi)科疾病，是一組主要侵犯上、下兩極運動神經(jīng)元的慢性變性疾病。病變范圍包括脊髓前角細(xì)胞、腦干運動神經(jīng)元、大腦皮質(zhì)錐體細(xì)胞以及皮質(zhì)脊髓束、皮質(zhì)延髓束。臨床表現(xiàn)為下運動神經(jīng)元損害所引起的肌萎縮、肢體無力和上運動神經(jīng)元損害的體征。

　　本病病因至今不明，多于中年后起病，男性多于女性。起病隱襲，進(jìn)展緩慢。患者常常伴有合并癥。 雖經(jīng)許多研究，提出過慢病毒感染、免疫功能異常、遺傳因素、重金屬中毒、營養(yǎng)代謝障礙以及環(huán)境等因素致病的假說，但均未被證實。

　　3、運動神經(jīng)元病分類

　　運動脊髓性肌萎縮神經(jīng)元病包括肌萎縮側(cè)索硬化、進(jìn)行性脊肌萎縮癥、原發(fā)性側(cè)索硬化和進(jìn)行性延髓麻痹。各種類型的運動神經(jīng)元疾病的病變過程大都是相同的，主要差別在于病變部位的不同。可將肌萎縮側(cè)索硬化癥看作是本組疾病的代表，其它類型則為其變型。

　　4、運動神經(jīng)元病臨床表現(xiàn)

　　起病緩慢，病程也可呈亞急性，癥狀依受損部位而定。由于運動神經(jīng)元疾病選擇性侵犯脊髓前角細(xì)胞、腦于顱神經(jīng)運動核以及大腦運動皮質(zhì)錐體細(xì)胞、錐體束，因此若病變以下級運動神經(jīng)元為主，稱為進(jìn)行性脊髓性肌萎縮癥;若病變以上級運動神經(jīng)元為主，稱為原發(fā)性側(cè)索硬化;若上、下級運動神經(jīng)元損害同時存在，則稱為肌萎縮側(cè)索硬化;若病變以延髓運動神經(jīng)核變性為主者，則稱為進(jìn)行性延髓麻痹。臨床以進(jìn)行性脊肌萎縮癥、肌萎縮側(cè)索硬化最常見。

　　本病主要表現(xiàn)，最早癥狀多見于手部分，患者感手指運動無力、僵硬、笨拙，手部肌肉逐漸萎縮，可見肌束震顫。四肢遠(yuǎn)端呈進(jìn)行性肌萎縮，約半數(shù)以上病例早期呈一側(cè)上肢手部大小魚際肌萎縮，以后擴展到前臂肌，甚至胸大肌，背部肌肉亦可萎縮，小腿部肌肉也可萎縮，肌肉萎縮肢體無力，肌張力高(牽拉感覺)，肌束顫動，行動困難、呼吸和吞咽障礙等癥狀。如早期病變性雙側(cè)錐體束，則可先出現(xiàn)雙下肢痙攣性截癱。

　　5、運動神經(jīng)元病癥狀

　　體征:起病緩慢，病程也可呈亞急性。癥狀依早期受損部位而定。最早癥狀多見于手部分，病員感手指運動 無力 、僵硬、笨拙， 手部肌肉逐漸萎縮，可見肌束震顫 。如早期病變位于延髓的運動神經(jīng)核，則出現(xiàn)構(gòu)音和 吞咽困難 ，舌肌 癱瘓 、萎縮，舌面可見肌束 震顫 。如早期病變性雙側(cè)錐體束，則可先出現(xiàn)雙下肢痙攣性截癱。運動神經(jīng)元病包括肌萎縮側(cè)束硬化，進(jìn)行性脊髓肌萎縮，進(jìn)行性延髓 麻痹 和原發(fā)性側(cè)索硬化四種病型.

　　6、運動神經(jīng)元病早期癥狀

　　1. 肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)

　　最常見。發(fā)病年齡在40-50歲，男性多于女性。起病方式隱匿，緩慢進(jìn)展。臨床癥狀常首發(fā)于上肢遠(yuǎn)端，表現(xiàn)為手部肌肉萎縮、無力，逐漸向前臂、上臂和肩胛帶發(fā)展;萎縮肌肉有明顯的肌束顫動;此時下肢則呈上運動神經(jīng)元癱瘓，表現(xiàn)為肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、病理征陽性。癥狀通常自一側(cè)發(fā)展到另一側(cè)。基本對稱性損害。隨疾病發(fā)展，可逐漸出現(xiàn)延髓、橋腦路神經(jīng)運動核損害癥狀，舌肌萎縮纖顫、吞咽困難和言語含糊;晚期影響抬頭肌力和呼吸肌。ALS主要臨床特征：上、下運動神經(jīng)元同時損害。

　　2. 進(jìn)行性脊肌萎縮癥

　　病變僅僅局限于脊髓前角細(xì)胞，不影響上運動神經(jīng)元。此類型可以根據(jù)發(fā)病年齡和病變部位分為。

　　(1)成年型(遠(yuǎn)端型)

　　多發(fā)生在中年男性，由上肢遠(yuǎn)端開始，自手向近端發(fā)展，有明顯的肌萎縮和肌無力、腱反射減退、肌肉肌束顫動，可以發(fā)展到下肢或頸項肌肉，引起呼吸麻痹。極少數(shù)可以從遠(yuǎn)端向近端發(fā)展。

　　(2)少年型(近端型)

　　多數(shù)在青少年或兒童期起病，有家族史，是常染色體隱性遺傳或顯性遺傳。臨床以骨盆帶和下肢近端肌肉無力與肌肉萎縮，行走時步態(tài)搖擺不穩(wěn)，站立時腹部前凸，進(jìn)而肩胛帶與上肢近端肌肉無力與肌肉萎縮，有前角刺激表現(xiàn)(肌束顫動)，仰臥位不易起來。

　　(3)嬰兒型

　　是常染色體隱性遺傳疾病，在母體內(nèi)或出生一年后內(nèi)發(fā)病。臨床表現(xiàn)為四肢和軀干的肌肉無力和萎縮。因此，在母體內(nèi)發(fā)病的胎兒是感胎動明顯減少或消失，出生后發(fā)病的患兒哭聲微弱、明顯紫紺、全身弛緩性肌肉無力和肌肉萎縮。萎縮以骨盆帶和下肢近端開始，向肩胛帶、頸項部和四肢遠(yuǎn)端發(fā)展。顱神經(jīng)支配的肌肉也極易損害。但臨床少見肌束顫動。智力、感覺和植物神經(jīng)功能相對完好。

　　3. 進(jìn)行性延髓麻痹

　　多發(fā)病于40歲以后，病變早期出現(xiàn)延髓損害的癥狀，病人可有舌肌萎縮纖顫、吞咽困難、飲水嗆咳和語言含糊等。后期因損害橋腦和皮質(zhì)腦干束，可以合并假性延髓麻痹的表現(xiàn)，如侵犯皮質(zhì)脊髓束側(cè)有肢體腱反射的亢進(jìn)和病理反射陽性。

　　4. 原發(fā)性側(cè)索硬化癥

　　中年男性發(fā)病較多，臨床呈現(xiàn)緩慢進(jìn)展的肢體上運動神經(jīng)元癱瘓，肌無力、肌張力增高、腱反射亢進(jìn)和病理征陽性。一般少有肌肉萎縮，不影響感覺和植物神經(jīng)功能。可以侵犯腦干的皮質(zhì)延髓束，表現(xiàn)為假性延髓麻痹。

　　臨床表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的強直性肌肉無力,在原發(fā)性側(cè)索硬化中是肢體遠(yuǎn)端部位的肌肉無力,在進(jìn)行性假性延髓癱瘓中則以后組顱神經(jīng)支配的肌肉的無力癥狀為主.肌肉束顫與肌肉萎縮可能發(fā)生在許多年以后.這些疾病通常在進(jìn)展若干年以后才造成病人活動能力的全部喪失。

　　7、運動神經(jīng)元病發(fā)病機制

　　確切的發(fā)病機制至今尚未清楚。研究主要集中在銅鋅超氧歧化酶基因突變學(xué)說、興奮性氨基酸毒性學(xué)說、自身免疫學(xué)說和神經(jīng)營養(yǎng)因子學(xué)說。

　　1. 銅鋅超氧歧化酶基因突變學(xué)說

　　研究表明，20% 的家族性ALS 有SODI(Cu/Zn 過氧化物歧化酶)基因突變。該基因位于人類染色體21q22.1，其突變可致SODl 活性喪失，使超氧化的解毒作用減弱，致自由基過量積聚，細(xì)胞損傷。一些散發(fā)性的ALS 可能也存在2lq22 位點的突變。

　　2.興奮性氨基酸毒性學(xué)說

　　興奮性氨基酸包括谷氨酸、天冬氨酸及其衍生物紅藻氨酸(KA)、使君子氨酸(QA)、鵝膏氨酸(IA)和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)。興奮性氨基酸的興奮毒性可能參與LIS 的發(fā)病。谷氨酸與NMDA 受體結(jié)合可致鈣內(nèi)流，激活一系列蛋白酶和蛋白激酶，使蛋白質(zhì)的分解和自由基的生成增加，脂質(zhì)過氧化過程加強，神經(jīng)元自行溶解。此外過量鈣還可激活核內(nèi)切酶，使 DNA 裂解及核崩解。ALS 的病變主要局限在運動神經(jīng)系統(tǒng)可能與谷氨酸的攝取系統(tǒng)有關(guān)。

　　這個攝取系統(tǒng)位于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜，能迅速將突觸間隙的谷氨酸轉(zhuǎn)運到細(xì)胞內(nèi)，終止其作用。研究發(fā)現(xiàn)ALS 的皮質(zhì)運動細(xì)胞、脊髓膠質(zhì)細(xì)胞和脊髓灰質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸攝取系統(tǒng)減少。動物實驗研究也顯示小鼠鞘內(nèi)注射KA 及NMDA 可致脊髓神經(jīng)元變性。

　　3.自身免疫學(xué)說

　　ALS患者腦脊液和血清中抗神經(jīng)元抗體的增加提示其發(fā)病可能與自身免疫有關(guān)。如存在于ALS患者血清中的L 型電壓依賴性鈣通道抗體可與該通道蛋白結(jié)合，改變其電生理特性，造成神經(jīng)元損傷。

　　4.病理改變

　　顯微鏡下觀察可見脊髓前角細(xì)胞減少，伴膠質(zhì)細(xì)胞增生，殘存的前角細(xì)胞萎縮。大腦皮質(zhì)的分層結(jié)構(gòu)完整，錐體細(xì)胞減少伴膠質(zhì)細(xì)胞增生。脊髓錐體束有脫髓鞘現(xiàn)象，而運動皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞完好，表明最初的改變產(chǎn)生于神經(jīng)軸突的遠(yuǎn)端，逐漸向上逆行累及大腦中央前回的錐體細(xì)胞，此種改變又稱為逆行性死亡。一些生前僅有下運動神經(jīng)元體征的ALS 患者，死后尸檢可見顯著的皮質(zhì)脊髓束脫髓鞘改變，表明前角細(xì)胞功能受累嚴(yán)重，掩蓋了上運動神經(jīng)元損害的體征。還有一些臨床表現(xiàn)典型的ALS，其病理改變類似于多系統(tǒng)變性，即有廣泛的脊髓結(jié)構(gòu)損害，脊髓前角、錐體束、脊髓小腦后束、脊髓后索的神經(jīng)根間區(qū)、Clarke 核以及下丘腦、小腦齒狀核和紅核均有神經(jīng)元細(xì)胞脫失和膠質(zhì)細(xì)胞增生。

　　采用免疫組織化學(xué)染色方法可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)異常的泛素陽性包涵體。這些包涵體包括以下幾種類型：

　　(1)線團樣包涵體，電鏡下包涵體為條索或管狀，通常帶有中央亮區(qū)為嗜酸或兩染性。被一淡染暈區(qū)包繞，在HE 染色中不易見到。

　　(2)透明包涵體，為一種顆粒細(xì)絲包涵體。細(xì)絲直徑為15～20nm，顆粒物質(zhì)混于細(xì)絲間形成小絨球樣致密結(jié)構(gòu)，外周常有溶酶體樣小體及脂褐素等膜性結(jié)構(gòu)包繞。

　　(3)路易體樣包涵體，為一圓形包涵體，由不規(guī)則線樣結(jié)構(gòu)與核糖體樣顆粒組成，中心為無定形物質(zhì)或顆粒樣電子致密物，這些物質(zhì)包埋于18nm 細(xì)絲中，排列緊密或松散，外周有濃染的環(huán)，類似路易體。

　　(4)Bunina 小體，是ALS 較具有特異性的病理改變。這些包涵體主要分布于脊髓的前角細(xì)胞和腦干運動核神經(jīng)細(xì)胞，也可以出現(xiàn)在部分運動神經(jīng)元病患者的海馬顆粒細(xì)胞和錐體細(xì)胞、齒狀回、嗅皮質(zhì)、杏仁核、Onuf 核、額顳葉表層小神經(jīng)元和大錐體細(xì)胞胞質(zhì)中。

　　中醫(yī)病因病機分析

　　該病起病隱襲，常無外感溫?zé)嶂埃品蝹傻倪^程，大多一旦出現(xiàn)癥狀，便主要表現(xiàn)為虛損之象。因此本病主要是由先天稟賦不足，后天失養(yǎng)，如勞倦過度，飲食不節(jié)，久病失治等因素?fù)p傷脾胃肝腎，致氣血生化乏源或精血虧耗，則筋脈肌肉失之儒養(yǎng)，肌萎肉削，發(fā)為本病。

　　(一)脾胃虛損

　　脾為后天之本，津液氣血生化之源，主四肢肌肉主運化主涎;胃主受納，飲食入胃。游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，布散于全身。脾胃虛弱，或因病致虛，由虛致?lián)p、損傷脾胃，使脾胃受納運化失常，氣血生化不足，無以生肌，四肢不得稟水谷之氣，無以為用，故出現(xiàn)四肢肌肉萎縮，肌肉無力，甚至吞咽困難，咀嚼無力，口張流涎。脾虛累及肺臟、肺主氣主聲，故出現(xiàn)語音含糊，構(gòu)音不清，呼吸氣短。

　　(二)脾腎虛損

　　腎為先天之本，主藏精，精生髓，先天稟賦不足，精虧髓少，或勞倦傷腎，腎氣虧虛，不能溫煦脾陽，脾陽不振，不能運化水谷精微以濡養(yǎng)肌肉筋脈，即出現(xiàn)四肢肌肉萎縮、肢體無力。腎為作強之官，腎氣之充沛，又需脾胃之補養(yǎng)，脾腎兩虛則骨枯髓虛，形瘦肉萎，腰脊四肢痿軟無力。

　　(三)肝腎陰虛

　　肝藏血，主筋，主風(fēng)，主動;腎藏精，主骨主髓。先天不足，腎精虧虛，或房事不節(jié)，或勞役過度，精損難復(fù)，陰精虧損，虛陽浮動，肝血不能濡養(yǎng)筋脈，虛風(fēng)內(nèi)動，故見肌束顫動，肢體痙攣。但凡肌肉震顫跳動，腰反射亢進(jìn)者，責(zé)之于肝。

　　(四)濕熱浸淫，虛實夾雜

　　脾土惡濕喜燥，肝臟體陰用陽，肺朝百脈，通調(diào)水道。脾虛失運則聚濕化熱，火與元氣不兩立，一勝則一負(fù)，由是陰火內(nèi)熾。陰火主要是下焦肝腎之火，肝經(jīng)濕熱浸淫，流注于下，筋骨萎軟無力。另外，脾胃虛弱，內(nèi)生濕熱，阻礙運化，精微物質(zhì)不能上輸于肺，百脈空虛，肌肉組織失養(yǎng)。故本型為虛實夾雜之證。