惡性淋巴瘤起源于人類免疫系統細胞及其前體細胞，其本質是在體內外有害因素作用下，不同階段的免疫細胞被轉化或機體正常調控機制紊亂而發生的異常分化和異常增殖。但惡性淋巴瘤的確切病因至今尚未明確，一般認為與感染、理化因素、免疫抑制等有關。

　　一、病毒因素:

　　病毒引起淋巴瘤的詳細機制尚不完全清楚，病毒的復制與一種逆活化因子(tax)的產生有關，后者誘導REL基因的表達，使細胞增殖，需要通過另一些因素使細胞惡性轉化，在高發區很多人感染了HTLV-1，但只有少數發生T細胞淋巴瘤，因而支持宿主因素包括遺傳因素可能具有一定重要地位。

　　二、免疫抑制:

　　淋巴瘤的發生與免疫抑制密切相關，因器官移植需長期服藥抑制免疫機制的病人，淋巴瘤的發生率明顯高于一般人群，而且原發于結外的較多，有一組報告可高達69%，此外，中樞神經受侵也遠高(28%)于一般淋巴瘤病人(1%)，所用免疫抑制藥對淋巴瘤的發生也有影響，在應用環磷酰胺為主的方案中，淋巴瘤占原 發癌的26%，且發生的較早，而應用依木蘭(硫唑嘌呤)類的則只占11%，應用抗CD3單克隆抗體的病人，淋巴瘤占第2個原發癌的64%，另一個受到廣泛 注意的事實是，很多原發性免疫缺損及獲得性免疫缺損(AIDS)患者也易發生淋巴瘤和其他腫瘤，尤其是同時伴有EB病毒感染的病人，淋巴瘤的發生率更高。

　　三、細菌感染:

　　近年有報道胃幽門螺桿菌(Hp)不但可導致慢性胃炎，胃癌，也可引起胃淋巴瘤的高發，有的病人經抗生素治療后淋巴瘤可縮小，美國有些權威組織如NC-CN近年所制定的治療規范中，已經把抗生素治療定為黏膜相關淋巴瘤(MALT)的首選方法，這是應用抗生素治療腫瘤的第1個范例。

　　四、環境因素:

　　美國早年曾報告中西部農民中由于使用殺蟲劑和農藥，淋巴瘤發病率高于正常人群數倍;美國海軍曾從事油漆輪船及曾接觸氟的退伍軍人中淋巴瘤發生率也高，但很難說明其機制，比較肯定的是原子彈受害者，曾接受1Gy以上輻射的廣島居民及曾因脊柱炎進行照射治療的病人，淋巴瘤的發生率均高于正常人群2倍，臨床上曾接受放射及化學治療的HD病人發生第2個原發癌的明顯增多，特別是大細胞淋巴瘤，且常侵犯消化道。