目前的研究結果普遍認為，腫瘤的發生是多種因素綜合作用的結果，口腔癌的發生也不例外。導致口腔癌發生的病因可疑大致分為內在因素和外在因素。
內在因素包括遺傳易感性、精神心理因素、機體免疫因素、激素水平以及各種基因突變等。需要強調的是，口腔癌與其它大多數腫瘤一樣不是直接遺傳的，而是通過遺傳“易感性”的方式表現出來，這是一種容易患癌的個體素質，需要在其它因素共同作用下才會導致癌癥發生。但是有明確癌癥家族史的個體需要更加警惕。精神心理狀態對于口腔癌的發病同樣存在影響，保持積極向上、樂觀開朗的心態對于預防口腔癌的發生很有幫助。
外在因素包括物理和化學等多方面因素。需要指出的是，口腔癌的發生與吸煙、飲酒存在較為明確的相關性，煙草中含有多種突變劑，與口腔癌有密切關系，而酒精是癌的促進劑，既吸煙有嗜酒的人發生口腔癌的可能性增加30倍。咀嚼煙草比吸煙導致口腔癌的危害更大。在中國南方的湖南、海南等地，不少人有咀嚼檳榔的習慣，這是導致上述地區口腔癌高發的重要因素。長期慢性刺激可疑成為致癌因素，患者口腔中的殘根、銳利的牙尖、不合適的假牙等長期、經常刺激相應部位口腔粘膜，可產生慢性潰瘍乃至癌變。長期吸雪茄煙和煙斗的人容易發生唇癌;陽光照射是皮膚癌的發病原因之一，尤其會增加唇癌的發病危險。
多種藥物會增加腫瘤發生的危險性，使用免疫抑制劑會增加口腔癌的發病危險。還有研究證實病毒，尤其是人類乳頭狀瘤病毒感染可能誘發口腔癌。營養不良，尤其是維生素A及微量元素缺乏，可引起口腔粘膜上皮增厚、角化過度，也與口腔癌的發生有關。