首先必須徹底弄清病人的服藥史，以排除對敏感病人增加血小板破壞的藥物。約5%接受肝素治療的患者可發生血小板減少，為保持動靜脈輸注導管通暢，即使應用極少量肝素沖洗，也可發病.其他藥物較少誘發血小板減少癥，例如奎尼盯奎寧、磺胺制劑、口服抗糖尿病藥、金鹽以及利福平。
病史中還有很重要的內容，病史中可能引出提示免疫性基礎疾病的癥狀(例如關節疼痛,雷諾氏現象，不明熱);提示血栓性血小板減少癥的體征與癥狀;10天之內輸過血提示可能是輸血后紫癜，大量飲酒提示酒精所致血小板減少癥。5%孕婦分娩期可發生輕度血小板減少癥。由于感染人類免疫缺陷性病毒 (HIV)的患者常伴血小板減少癥，可與特發性血小板減少性紫癜癥(見ITP)相鑒別。由此可以得出其他HIV感染癥狀的危險因素和病史。
體檢對診斷亦很重要：(1)通常繼發于感染性或活動性系統性紅斑狼瘡(SLE) 的血小板減少癥以及血栓性血小板減少癥(TTP)時有發熱，而在特發性血小板減少性紫癜(ITP)以及與藥物有關的紫癜則不發熱。(2)由于血小板的破壞增加(例如特發性血小板減少性紫癜，與藥物有關的免疫性血小板減少癥，血栓性血小板減少性紫癜)而引起的血小板減少癥病人的脾臟捫診不增大;而繼發于脾臟對血小板阻留的血小板減少癥患者的脾臟大多可以捫及，繼發于淋巴瘤或骨髓增生性疾病的血小板減少癥病人也是如此。(3)其他慢性肝病的體征對診斷也有意義，如蜘蛛痣、黃疸和肝掌。(4)妊娠末期常引起血小板減少癥。
外周血細胞計數是確定血小板減少癥及其嚴重性的關鍵性檢查，同時血涂片檢查能為其病因檢查提供線索。若血小板減少不伴有其他影響止血功能的疾病(例如肝臟疾病或彌散性血管內凝血)，止血功能篩選檢查則是正常的。骨髓象檢查若在血涂片上見到除血小板減少以外的異常，有本檢查適應證.本檢查可提供巨核細胞的數量及形態的信息，并確定有或無引起骨髓功能衰竭疾病(例如骨髓異常增生)的存在.抗血小板抗體檢查臨床意義不大。若患者病史或檢查提供HIV感染危險依據,應對其進行HIV抗體檢查。