發熱很少是單一病理過程，腫瘤與結締組織病在發熱過程中可夾雜感染因素，致使臨床表現復雜，但絕大多數根據臨床特點與全面檢查后仍可明確診斷。了解原因不明發熱病因分布的頻率，有助于提供臨床診斷的邏輯思維。根據熱程、熱型與臨床特點，可分為急性發熱(熱程小于2周)、長期發熱(熱程超過2周，且多次體溫在38℃以上)、和反復發熱(周期熱)。一般認為急性發熱病因中感染占首位，其次為腫瘤、血管-結締組織病。這三類病因概括了90%原因不明發熱的病因診斷。感染性疾病在原因不明發熱中占多數，以細菌引起的全身性感染、局限性膿腫、泌尿系感染、膽道感染為多見，結核病居第二位，其中肺外結核遠多于肺結核。惡性腫瘤以發熱為主要表現者，依次為淋巴瘤、惡性組織細胞瘤和各種實質性腫瘤，在原因不明發熱中所占比例較既往增高。
原因不明發熱的診斷原則是對臨床資料要綜合分析判斷，熱程長短對診斷具有較大的參考價值。感染性疾病熱程相對為最短。如熱程短，呈漸進性消耗衰竭者，則以腫瘤為多見。熱程長，無中毒癥狀，發作與緩解交替出現者，則有利于血管-結締組織病的診斷。在原因不明發熱診治過程中，要密切觀察病情，重視新出現的癥狀和體征，并據此做進一步檢查，對明確診斷很有意義。
一、病史與體格檢查
詳細詢問病史(包括流行病學資料)，認真系統地體格檢查非常重要。如起病緩急，發熱期限與體溫的高度和變化。有認為畏寒多數提示感染，然而淋巴瘤、惡性組織細胞瘤等約2/3也有畏寒，說明畏寒并非感染性疾病所特有。但有明顯寒戰則常見于嚴重的細菌感染(肺炎雙球菌性肺炎、敗血癥、急性腎盂腎炎、急性膽囊炎等)、瘧疾、輸血或輸液反應等。在結核病、傷寒、立克次體病與病毒感染則少見。一般不見于風濕熱。發熱同時常伴有頭昏、頭暈、頭痛、乏力、食欲減退等非特異癥狀，無鑒別診斷意義。但是定位的局部癥狀，有重要參考價值。如發熱伴有神經系統癥狀，如劇烈頭痛、嘔吐。意識障礙及驚厥、腦膜刺激征等，則提示病變在中樞神經系統，應考慮腦炎、腦膜炎。老年患者有嚴重感染時，常有神志變化，而體溫不一定很高值得注意。
詢問流行病學史，如發病地區、季節、年齡、職業、生活習慣、旅游史，與同樣病者密切接觸史、手術史、輸血及血制品史、外傷史、牛羊接觸史等，在診斷上均有重要意義。有時一點的發現即可提供重要的診斷線索。
二、分析熱型
臨床上各種感染性疾病具有不同的熱型，在病程進展過程中，熱型也會發生變化。因此，了解熱型對于診斷、判斷病情、評價療效和預后，均有一定的參考意義。
(一)按溫度高低(腋窩溫度)
分為低熱型(<38℃)中熱型(38-39)、高熱型(39～40℃)、超高熱型(>40℃)。
(二)按體溫曲線形態分型
如稽留熱、弛張熱、間歇熱、雙峰熱、消耗熱、波狀熱、不規則熱等。熱型的形成機理尚未完全闡明。大多認為熱型與病變性質有關。決定病變性質的因素為內生致熱原產生的速度、量和釋放人血的速度，這些均影響體溫調定點上移的高度和速度。
三、區別感染性發熱與非感染性發熱
(一)感染性發熱
感染性發熱多具有以下特點：
1、起病急伴有或無寒戰的發熱。
2、全身及定位癥狀和體征。
3、血象：白細胞計數高于1.2x109/L，或低于0.5109/L。
4、四唑氮藍試驗(NBT)：如中性粒細胞還原NBT超過20%，提示有細菌性感染，有助于與病毒感染及非感染性發熱的鑒別。(正常值<10%)應用激素后可呈假陰性。
5、C反應蛋白測定(CRP)：陽性提示有細菌性感染及風濕熱，陰性多為病毒感染。
6、中性粒細胞堿性磷酸酶積分增高：正常值為0～37，增高愈高愈有利于細菌性感染的診斷，當除外妊娠、癌腫、惡性淋巴瘤者更有意義。應用激素后可使之升高或呈假陽性。
(二)非感染性發熱
非感染性發熱具有下列特點：
1、熱程長超過2個月，熱程越長，可能性越大。
2、長期發熱一般情況好，無明顯中毒癥狀。
3、貧血、無痛性多部位淋巴結腫大、肝脾腫大。
四、實驗室和輔助檢查
要根據具體情況有選擇地進行，結合臨床表現分析判斷。如血常規、尿常規、病原體檢查(直接涂片、培養、特異性抗原抗體檢測、分子生物學檢測等)X線、B型超聲、CT、MRI、ECT檢查，組織活檢(淋巴結、肝、皮膚黍膜)、骨髓穿刺等。
對大多數發熱患者診斷性治療并無診斷價值。鑒于臨床上治療問題，對長期發熱原因不明者，除腫瘤外，可以進行診斷性治療。但必須持慎重態度，選擇特異性強、療效確切、副作用最小的藥物，如甲硝酸治療阿米巴肝病、抗瘧藥治療瘧疾。大多用于診斷性治療藥物有抗生素、抗原蟲藥、抗風濕藥等，這些藥物均有副作用(如藥熱、皮疹、肝功能損害、造血器官損害等)，如應用不當，反而延誤病情。須注意此方法有它的局限性，就診斷而言，特效治療的結果，一般否定意義較確診意義大。如疑為瘧疾者，用氯隆正規治療無效，認為瘧疾的可能性很小。