引起發燒的原因有很多，在成人，最常見原因是感染，結締組織疾病和腫瘤的極早期(特別是白血病和淋巴瘤)，通過先進的非損傷性的和微生物學技術，發現大多數原因不明發熱病例均由全身性感染引起(如Still病，類肉瘤病，顳動脈炎)。對于兒童大體而言可分為以下三大類：
1.外在因素：體溫受外在環境影響，如天熱時衣服穿太多、水喝太少、房間空氣不流通。
2.內在因素：生病、感冒、氣管炎、喉嚨發炎或其他疾病。
3.其他因素：如預防注射，包括麻疹、霍亂、白喉、百口咳、破傷風等反應。
在不明原因發熱，熱型一般無診斷價值，但也有例外。隔天發熱或每3天一次發熱提示瘧疾，但確診還需從血涂片中找到瘧原蟲。在周期性中性粒細胞缺乏癥，每21天外周中性白細胞數下降到很低水平，常引起感染和發熱。對周期性發熱病人，應懷疑霍奇金病。
全面重復的體檢，特別是皮膚、眼、甲床、淋巴結、心、腹等很重要。
實驗室檢查包括血及其他可采集到的體液的細菌、真菌、病毒和分枝桿菌的分離培養，全部血球計數和抗體滴定(如傷寒，布氏菌病和某些病毒病)。對某些疾病(如感染性心內膜炎)的診斷，可能需要多次采血，如一天2~3次，進行分離培養;對原蟲病(如瘧疾)的確診需進行血液的直接檢查，抗體滴度的升高可診斷很多傳染病，但血清標本采集的間隔應有規律。近年建立的新的，更特異的免疫學和分子生物學技術，(如PCR)也有助于診斷。
非損傷性措施(特別是超聲圖，CT和MRI)減少了損傷性處理的必要。超聲圖可顯示心臟的贅生物及胰，肝，腎，膀胱的異常;CT可顯示腹腔腫瘤，腹膜后，胸骨后和腸系膜淋巴結異常，也可檢查出脾，肝，腎，腎上腺，胰，心，中膈和盆腔的缺陷;放射性核素掃描，特別是用111銦標記粒細胞，可以幫助定位感染和觀察感染過程。在檢測大多不明原因發熱，包括神經系統，MRI更優于CT。
損傷性診斷措施也是需要的，如肝，骨髓或其他相關部位：皮膚、胸膜、淋巴結、腸、肌肉活檢。活檢標本應進行組織病理學檢查和細菌、真菌、病毒和分枝桿菌分離培養。在90%病例，不明原因發熱診斷方法各不相同。