肝癌是一種危害性很大的疾病，目前肝癌的病因至今尚未十分明確。醫學界認為該疾病是多種因素共同作用的結果，主要與乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、黃曲霉素、飲水污染、某些微量元素缺乏、遺傳因素和嗜酒等因素有關。
乙型肝炎病毒感染是肝癌最主要的致病因素，肝癌患者HBV(乙型肝炎病毒)感染率高達90%， HBV感染者發生肝癌的幾率較無HBV感染者高數十倍。
而丙型肝炎病毒被認為是發達國家肝癌發病的主要致病因素之一。在日本，HBsAg(乙肝表面抗原)陰性的肝癌患者血清中HCV(丙肝病毒)檢出率高達76.2%，在西班牙肝癌患者HCV抗體陽性率高達63%。HCV感染大多數通過血液途徑，隨著血制品應用的增多，HCV感染在我國也呈上升趨勢。
黃曲霉素是肝癌的重要致癌因子，其多見于發霉的大米、花生、玉米 在溫濕地區肝癌的發生和死亡率高，就是因為黃曲霉素的作用。一項調查資料表明，黃曲霉素攝入量與肝癌死亡率呈正比。黃曲霉素的致癌性比公認的致癌物亞硝胺類還強75倍，比3、4苯并芘強4000倍。
飲水污染與肝癌有關。流行病學調查顯示，飲用溝塘水的居民肝癌死亡率為60—100/10萬，飲用井水或深井水者則低于20/10萬，兩者差異顯著。在改變居民的飲水類型后，肝癌死亡率明顯下降。
微量元素與肝癌發生也有關。曾有報道，血清硒水平肝癌患者低于肝硬化患者，肝硬化患者低于慢性肝炎患者，慢性肝炎患者低于正常人。肝癌患者術前血硒含量接近健康人水平者，預后較好，反之預后較差。
近些年，隨著染色體分析技術和分子生物學研究的發展，人們對肝癌的遺傳學進行了廣泛深入的探討，研究證實，肝癌具有明顯的家族聚集性和遺傳易感性。肝癌受遺傳因素和環境因素的共同作用，可能是一種多基因遺傳病。