肥厚型心肌病的自然病史有高度差異。許多患者病程較緩慢，可多年無癥狀長期生存，但猝死可發生于病程中的各個時期。有些患者無癥狀或出現癥狀后不久即猝死，尸解才確診本病。Goodwin認為多數患者可存活數十年。部分無心力衰竭的女性患者在內科治療和嚴密觀察下往往能勝任妊娠與生育。
有報道資料顯示，50%～70%的患者隨訪數年病情仍然保持穩定，其中20%～30%的患者病情惡化或死亡。有人對肥厚型心肌病患者平均隨訪5～8年，結果病死率為10%～40%，有部分病例經治療后病情獲得改善。Koga等報道日本的肥厚型心肌病患者預后，5年隨訪的年病死率為2.3%～2.9%，其中心尖肥厚型心肌病病死率僅為0.3%，約1/10的患者逐漸發生左心室擴張和心力衰竭，最后類似擴張型心肌病被稱為擴張期肥厚型心肌病。
肥厚型心肌病的年病死率為2%～4%，而兒童可高至6%，其中約半數為猝死。目前認為猝死主要由于嚴重心律失常及急劇的血流動力學障礙所致。雖有一些猝死危險因素的預測，但無癥狀者也會猝死，因致命性心律失常多為室性心動過速、心室顫動及并發于預激綜合征的陣發性室上性心動過速或快速型心房顫動。
多數學者認為，肥厚型心肌病的預后多數較好，但約50%可出現猝死，其他死亡的原因有充血性心力衰竭、動脈栓塞及感染性心內膜炎。Cecchi對33例肥厚型心肌病心臟驟停成功復蘇的患者進行了長期觀察，其中約60%的患者在以后的22年中存活，但約1/3預后不好，發生猝死或死于心力衰竭。
預后
病程發展緩慢，預后不定。可以穩定多年不變，但一旦出現癥狀則可以逐步惡化。猝死與心力衰竭為主要的死亡原因。猝死多見于兒童及年輕人，其出現和體力活動有關，與有無癥狀或有否梗阻有關，心室壁肌厚程度高，有猝死家族史，有持續性室性心動過速者為猝死的危險因子，猝死的可能機制包括快速室性心律失常，竇房結病變與心傳導障礙，心肌缺血，舒張功能障礙，低血壓，以前二者最重要。心房顫動的發生可以促進心力衰竭。少數患者有感染性心內膜炎或栓塞等并發癥。