(一)臨床表現 (10%MM診斷時無癥狀或輕微癥狀)

　　1. 骨痛(60%)和骨骼功能障礙(1/3誤診到骨科及風濕科，因此要特別重視);2.貧血(1/3的病人到血液科);3.腎功能不全(60%)(1/3誤診到腎內科，因此要特別重視);4.乏力(30%);5.體重減輕(25%);6.高粘滯血癥(10%);7.神經系統癥狀(感覺異常5%);8.高鈣血癥 (15%);9. 淀粉樣變性(35%);10.感染(易見);11.出血。(二)輔助檢查1.骨髓漿細胞增多(95%);2.單克隆蛋白(M蛋白，本質是一種異常的單克隆免疫球蛋白或異常單克隆免疫球蛋白的片段)(90%);3.溶骨性損害及骨質疏松(70%);4.貧血(70%);5.腎功能不全，血清肌酐>2.0mg/dl(20%)(正常全血肌酐1~2mg/dl=88.4~176.8μmol/L);6.高血鈣>11mg /dl(10%)(正常血鈣9~11mg/dl=2.25~2.75mmol/L)。(三) MM的診斷(中國醫師協會血液分會多發性骨髓瘤工作組診斷指南)

　　1. MM診斷標準：(1)主要診斷標準：①骨髓涂片檢查示漿細胞>30%，常伴有漿細胞瘤樣的形態改變或組織活檢證明有漿細胞瘤;②M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆κ或 λ輕鏈>1000mg/24h，并排除淀粉樣變。

　　(2) 次要診斷標準：①骨髓細胞學檢查示漿細胞10%～30%;②單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)的存在，但低于上述標準;③X線檢查有溶骨性損害和/或廣泛性骨質疏松;④正常免疫球蛋白含量降低：IgG<6.0g/L，IgA<1.0g/L，IgM<0.5g/L。

　　(3)凡滿足下列任一條件者可診斷為MM： MM主要診斷標準第1項+第2項;或MM主要診斷標準第1項+次要標準② ③ ④中之一;或MM主要診斷標準第2項+次要標準① ③ ④中之一;或次要標準① ②+次要標準③ ④中之一。

　　2. 最低診斷標準 (同時符合下列二項)

　　①骨髓單克隆漿細胞≥10%(或雖<10%但證實為單克隆性)和/或活檢為漿細胞瘤且血清+尿出現單克隆M蛋白(低于主要診斷標準);如未檢測出M蛋白，則需骨髓單克隆漿細胞≥30%和/或活檢為漿細胞瘤②骨髓瘤相關的器官功能損害(至少一項)

　　3. 有癥狀或無癥狀MM診斷標準

　　(1)有癥狀MM診斷標準：①符合MM的診斷標準;②出現任何ROTI [Myeloma-Related Organ or Tissue Impairment/多發性骨髓瘤相關器官或組織損害(靶器官損害)]。

　　(2)無癥狀MM診斷標準：①符合MM的診斷標準;②沒有任何ROTI癥狀與體征。

　　4. MM的分型：IgG型;IgA型;IgD型;IgM型;IgE型;輕鏈型;不分泌型;雙克隆型。

　　5. MM的分期 Durie-Salmon分期體系及國際分期體系(ISS)

　　分期體系 Durie-Salmon分期 ISS 分期

　　I期 (符合下列各項)

　　血紅蛋白>100g/L β2 微球蛋白<3.5mg/L

　　血鈣正常或≤12 mg/dl(3mmol/L)

　　骨骼結構正常或僅有一處溶骨性病變 白蛋白≥3.5g/dL

　　M蛋白合成率低

　　?IgG<50g/L

　　?IgA<30g/L

　　?尿本周蛋白<4g/24小時

　　II期 介于I期和III期之間 介于I期和III期之間

　　III期 (符合下列至少任何一項)

　　血紅蛋白<85g/L β2微球蛋白≥5.5mg/L

　　血鈣>12 mg/dl(3mmol/L)

　　溶骨性病變多于3處

　　M蛋白合成率高

　　?IgG>70g/L

　　?IgA>50g/L

　　?尿本周蛋白>12g/24h

　　亞型 A：腎功能正常(血肌酐<2.0mg/dl/176.8μmol/L)

　　B：腎功能損害(血肌酐≥2.0mg/dl/176.8μmol/L)

　　6.MM的鑒別診斷

　　(1)反應性漿細胞增多(RP);(2)骨轉移腫瘤及骨結核的溶骨性病變;(3)其他可以出現M蛋白的疾病：

　　①WM(Waldenstr?m’s macroglobulinemia/華氏巨球蛋白血癥，WHO稱為淋巴漿細胞樣淋巴瘤/Lymphoplasmacytic lymphoma LPL);

　　②MGUS(Monoclonal gammopathy of undetermined significance/意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥);

　　③淀粉樣變性;

　　④孤立性漿細胞瘤(骨或髓外);

　　⑤非霍奇金淋巴瘤(B細胞性);

　　⑥Castleman病;

　　⑦CLL(慢性淋巴細胞白血病);

　　⑧POEMS 綜合征[又稱Crow-Fukase綜合征，主要表現為多發性神經病變(Polyneuropathy)，臟器腫大(Organomegaly)，內分泌病變(Endocrinopathy)，M蛋白(M-protein)和皮膚改變(Skin change)];

　　⑨某些反應性漿細胞增多;

　　10重鏈病;

　　11漿細胞白血病。

　　(四)MM治療原則

　　1. 無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者給予觀察，每3月復查1次。2.有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現骨髓瘤相關性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應早治療。3.年輕骨髓瘤患者(≦65歲)首選自體干細胞移植者，誘導治療避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。4.老年骨髓瘤患者(>65歲) 不建議干細胞移植。

　　a. 年齡≦65歲適合自體造血干細胞移植(Auto-HSCT)誘導治療方案

　　1. VAD±T(長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺);2. TD(沙利度胺+地塞米松);3. BD(硼替佐米+地塞米松);4. BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松);5. DVD(脂質體阿霉素+長春新堿+地塞米松);6. BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松);

　　b. 年齡>65歲或不適合自體造血干細胞移植(Auto-HSCT)(血Cr≥176.8mmol/L)誘導治療方案

　　1. VAD(阿霉素+地塞米松±長春新堿);2. TD(沙利度胺+地塞米松);3. BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松);4. DVD(脂質體阿霉素+長春新堿+地塞米松);

　　c. 年齡>65歲或不適合自體造血干細胞移植(血Cr≤176.8mmol/L)誘導治療方案

　　1. 同上a及b的化療方案;2. MP(馬法蘭+強的松);3. M2(環磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強的松);4. MPB(馬法蘭+強的松+硼替佐米);5. MDT(馬法蘭+地塞米松+沙利度胺);

　　d. 誘導治療監測和管理

　　1. 誘導治療期間每月(療程)復查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細胞計數、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺細胞學檢查(若臨床需要，可復查骨髓活檢);推薦檢測血清游離輕鏈(如無新部位的骨痛發生或骨痛程度的加重，則半年以上可復查X線骨骼照片、MRI、PET/CT)。2. 一般化療方案在3~4個療程(含新藥方案可提前)時需對疾病進行療效評價，療效達MR以上時(達不到MR以上者則為原發耐藥或NC，需更換治療方案)可用原方案繼續治療，各指標穩定在3個月以上疾病轉入平臺期

　　(五)MM療效標準(中國醫師協會血液分會多發性骨髓瘤工作組)

　　1. 嚴格意義的完全緩解(sCR)[在CR的基礎上，血清游離輕鏈比值正常和骨髓(免疫組化或免疫熒光法)未發現克隆性漿細胞];2. 完全緩解(CR)[血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性;軟組織漿細胞瘤消失;骨病變在范圍或數量上沒有增加;骨髓漿細胞<5%(如對不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查，其漿細胞均<5%)];

　　3. 接近完全緩解(nCR)[除免疫固定電泳陽性以外，其它各項指標均達到CR標準]

　　4. 非常好的部分緩解(VGPR)[血M蛋白下降≥90%和尿輕鏈<100mg/24h但又未達到CR標準];

　　5. 部分緩解(PR)[血清M蛋白下降≥50%(對不分泌型骨髓瘤，要求骨髓漿細胞下降≥50%);24h尿輕鏈下降≥90%或小于200mg/24h;軟組織漿細胞瘤縮小≥50%;溶骨病變在范圍或數量上沒有增加];

　　6. 微小緩解(MR)[血清M蛋白水平下降25%-49%(不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細胞下降25%-49%);24h尿輕鏈下降50%-89%但>200mg/24h;軟組織漿細胞瘤縮小25%-49%;溶骨病變在范圍或數量上沒有增加];

　　7. 無變化(NC)：介于微小緩解和疾病進展之間;

　　8. 平臺期：無進行性骨髓瘤相關性器官或組織功能損害(ROTI)的證據以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化<25%并持續3個月以上;

　　9. 疾病進展(PD)在治療過程中或在平臺期重新出現以下一項或多項情況：

　　(1) 血清M蛋白水平上升>基線水平的25%和/或絕對值增加>5g/L;(2)24h尿輕鏈分泌增加>基線水平的25%和/或絕對值增加 200mg;(3)骨髓漿細胞比例增加>基線水平的25%，絕對值增加10%;(4)原有的溶骨損害或軟組織漿細胞瘤體積較前增大;(5)出現新的溶骨病變或軟組織漿細胞瘤;(6)出現其他原因不能解釋的高鈣血癥(校正后的血清鈣>2.88mmol/L或11.5mg/dl)。

　　10. 完全緩解(CR)后復發 在曾經完全緩解的患者中出現以下一項或多項情況：

　　(1)血清免疫固定電泳或蛋白電泳重新發現M蛋白;(2)骨髓漿細胞比例≥5%;(3)出現新的溶骨性病變;(4)軟組織漿細胞瘤;(5)不能用其他原因解釋的高鈣血癥(校正后的血清鈣>2.88mmol/L或11.5mg/dl)。

　　(六) MM維持治療

　　1. 維持治療時機：(1)不進行干細胞移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進行維持治療;(2)自體造血干細胞移植后達到VGPR及以上療效后進行維持治療。

　　2. 維持治療藥物：

　　①沙利度胺(反應停)50~200mg/d, qN;

　　②潑尼松50mg/d, qod;

　　③干擾素3MU, qod。

　　3. 維持治療階段的監測和管理 維持階段如無ROTI的證據(1)第一年每3個月復查以上指標;(2)第二年以上每6個月復查以上指標。

　　(七) 造血干細胞移植

　　1. 自體造血干細胞移植(1)自體造血干細胞移植常在有效化療后3-4療程后進行;有可能進行自體造血干細胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物; (2)第一次自體干細胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進行第二次自體干細胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內進行;(3)第一次自體干細胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進行觀察或維持治療，也可以試驗進行二次自體干細胞移植，但病人不一定獲益。2. 異體造血干細胞移植(1)對多發性骨髓瘤患者可以進行自體干細胞移植-降低預處理劑量(非清髓性)的異體干細胞移植：降低預處理劑量方案的異基因干細胞移植一般在自體干細胞移植術后半年內進行;(2)傳統的異體造血干細胞移植可在年輕患者中進行。

　　(八)MM的其他治療

　　1. 原發耐藥MM的治療(1)換用未用過的新的方案進行繼續治療;(2)換用新的方案治療后如能獲得PR及以上療效者，可考慮行自體干細胞移植;(3)符合臨床試驗者，進入臨床試驗。2. MM復發的治療(1)化療后復發①緩解后半年以內復發，換用以前未用過的新方案;②緩解后半年以上復發，可以試用原誘導緩解的方案;無效者，換用以前未用過的新方案;

　　③進行造血干細胞移植(自體移植或異體移植);

　　(2)移植后復發

　　①異基因移植后術復發：供體淋巴細胞輸注(DLI)，使用以前未使用的及含新藥的方案;

　　②自體干細胞移植術后復發：使用以前未使用的及含新藥的方案，可考慮異基因造血干細胞移植。

　　3. 骨病的治療(1)雙膦酸鹽：包括氯膦酸二鈉，帕米膦酸二鈉，唑來膦酸，伊班膦酸等。靜脈制劑使用時嚴格掌握輸注時間，使用前后注意監測腎功能，使用時間目前沒有定論，一般不少于2年 。(2)手術治療：在有長骨病理性骨折或脊柱骨折壓迫脊髓可行手術治療，有癥狀的脊柱壓縮性骨折可行脊柱后凸成形術;(3)放療：劇烈的疼痛，止痛效果不佳時，可以局部低劑量放療，在干細胞采集前，避免全身放療。

　　4. 其他并發癥處理

　　(1)高鈣血癥①水化、利尿;②使用雙膦酸鹽;③糖皮質激素和/或降鈣素。

　　(2)貧血①可考慮促紅細胞生成素治療;②輸血。

　　(3)高粘滯血癥①血漿置換;②M蛋白去除。

　　(4)腎功能不全①水化利尿(減少尿酸形成和促進尿酸排泄);②有腎功能衰竭者，應積極透析;③慎用非甾類消炎鎮痛藥;④避免靜脈腎盂造影。

　　(5)感染 積極治療各種感染，按免疫低下原則進行處理。