遺傳因素在RA的發病受到重視，尤其DR基因和RA的發病關系，現認為DR基因及其產物主要以三種方式參與RA的發病。

　　(一) 共同位點學說 Stastny于70年代中期發現60%-80%。

    白種人RA患者攜帶HLA-DR4基因單倍型，而對照組為20%-25%。在美國、日本、印度、中國人RA患者的HLA-DR4的檢出率亦高于對照組。但不同種族的遺傳背景有差異。如YaKima印第安人中DR4單倍型非常少見，而DRW5 DW10亞型表達明顯增高，這些人種DR1和DR10的檢出率明顯增高。這說明RA是一個遺傳背景不均一的疾病。目前還發現HLA-DR4至少有14種亞型，其中DW4 DW15和RA相關，而DW10和DW13與RA無關。對DW4 DW14和DW15編碼的氨基酸序列進行分析發現：這些DRB1分子第三個高變區HVR3分子的第70-74位氨基酸殘基是相同的，共同具有谷一賴(精)-精-丙-丙序列。這幾個氨基酸殘基恰位于HLA-II類分子抗原結合槽的螺旋部位，這些氨基酸具有共同的抗原結合特性，可與致關節炎的抗原肽結合并遞呈給T細胞，導致RA發病。而DW10和DW13亞型的B1鏈HVR3區的第70-74位氨基酸殘基則與上述不同。說明了了疾病相關基因所表達的共同氨基酸序列與RA的發病有關。這就是共同位點學說。但一些正常人也表達DR4等位基因而不發病，說明RA的發病過程中還有其他因素的參與。

　　(二) 分子模擬學說

     Koudier等人發現EB病毒包膜的一種糖蛋白gp110的部分序列和HLA-DRB1的第70-74位氨基酸相同(谷-賴-精-丙-丙)，對合成的含有此段序列的gp110和DR4多肽研究發現抗DW4抗體可以和gp110蛋白結合，抗gp110抗體可以和DW4結合。由此推斷，EB病毒感染誘發T細胞對gp110的免疫反應有可能和DR4及DW4發生交叉反應，誘發自身免疫反應導致RA發病;或機體對自身抗原的耐受導致對EB病毒的交叉耐受，使其在體內長期存活，EB病毒的核抗原與人類其它自身抗原，如膠原、肌對蛋白、滑膜組織的抗原性相似，又導致機體對這些自身抗原的交叉反應。尤其是滑膜中的抗原，造成針對關節組織的自身免疫反應。Albani等發現大桿菌產生的熱休克蛋白dnaj的第61～65位氨基酸序列和DRB1*0401(DR4 DW4)的第70～74位氨基酸序列相同，第66～71位氨基酸序列和DRB1*0401的第75～80位氨基酸序列相同。由此推斷，大腸桿菌感染人體后，人體針對熱休克蛋白的T細胞免疫反應與DR4和HVR3(第三高變區)發生反應。這些都說明了外源性微生物感染后，其某些特殊的蛋白抗原激發的免疫反應和人體自身抗原發生交叉反應，從而誘發自身免疫性疾病，其中外源性微生物蛋白起了一種模擬作用，這就是分子模擬學說。此學說的不足之處是不能解釋如此之多的EB病毒和大腸桿菌感染者中僅少數人發病。

　　(三) 基因劑量效應

　　類風濕性關節炎是以滑膜炎為特征的慢性破壞性疾病，滑膜炎癥在組織學上類似局部的免疫反應，其中浸潤的細胞以T細胞為主。T細胞的免疫識別需要T細胞受體-MHC-遞呈抗原三分子復合物的形成。疾病相關的HLA-DR分子選擇性地結合一個特異的外源性或內源性抗原。這些MHC和抗原的復合物被表達選擇性T細胞受體的特異性CD4+T細胞識別，啟動并維持著滑膜的炎癥。HLA-DRB1的兩個等位基因在決定RA病情嚴重程度上起著協調的作用。RA的發病和嚴重程度并非某一單倍型決定的。病情輕，關節外病變少的RA患者一般表達一個DR4單倍型，另一單倍型則為非RA相關DRB1等位基因，而DR4純合子，尤其是DRB1*0401純合子者，幾乎都并發關節外病變及血管炎。說明第二個單倍型決定了患者的臨床表現和疾病的嚴重性。2個等位基因決定RA病情嚴重程度上的協同作用，稱為"基因劑量效應"。攜帶2個RA發病相關基因患者者高。在純合分子中，基密度為雜合子的2倍。細胞表面II類分子的密度與胸腺對TCR的陽性選擇機制有一定的數量關系。細胞表面RA相關HLA-II類分子密度高的T細胞被陽性地選擇進入外圍，并使TCR的位點特異性發生改變。意味著II類分子可間接改變TCR位點的形態，從而改變免疫反應的進程。有人認為DR基因本身并不參與發病，而是影響TCR的d、B鏈表型而致病。