典型的縱隔囊腫與腫瘤較易診斷，但縱隔發生病變較多，因此原發性縱隔腫瘤和囊腫要與許多疾病相鑒別，這對處理甚為重要。
1.縱隔淋巴結轉移瘤
多繼發于肺、胃腸道、腎、睪丸、子宮頸、乳腺等惡性癌瘤，往往多發，偶也單個孤立于縱隔處，X線多表現在中縱隔一側呈現圓形，卵圓形，分葉，不規則，致密陰影。邊緣銳利。根據有原發瘤病史和其他臨床表現多能鑒別。
2.胸內甲狀腺
多為甲狀腺腫，甲狀腺囊腫或腺瘤，良性居多，后天者亦多，與甲狀腺有關，由頸部甲狀腺向下延伸到前上縱隔，一般無癥狀，若增大產生壓迫可出現呼吸不暢，喘鳴及胸骨后不適。131I掃描有助于胸內甲狀腺的診斷。X線片多示前上縱隔腫物陰影，向上縱隔一側或雙側突出。密度均勻，邊緣光滑，也可略呈分葉狀，可有鈣化。病變在氣管前，氣管可被推向側方或后方，環形包繞也可使氣管狹窄。在胸骨切跡處可觸及腫物上下移動。
3.惡性淋巴瘤
原發于縱隔的惡性淋巴瘤少見，多為全身性惡性淋巴瘤縱隔侵犯，臨床上有發熱、咳嗽、胸悶、胸痛、無力、盜汗，也可出現上腔靜脈綜合征，病變多位于氣管旁，隆突下，X線所示為向縱隔一側或雙側突出腫塊陰影，分葉狀，多位于中縱隔、前縱隔，發生在后縱隔者少，晚期病變可侵犯肺及心臟。多數能診斷，診斷難以確定時(無法取活檢)，若一兩次化療病變迅速縮小，則易診斷本病。
4.縱隔淋巴結結核
癥狀多不明顯，多為中青年患者，常有乏力、咳嗽、盜汗、低熱、食欲減低、體重下降，X線病變多位于一側上縱隔，右側多，呈圓形、卵圓形陰影。作者曾報告陰影清晰度正位優于側位。血沉檢查多在40mm/h以上，皮膚OT試驗多呈陽性。
5.縱隔淋巴結炎或肉芽腫
引起縱隔淋巴結肉芽腫的原因頗多，結核居多，此外組織胞漿菌病，結核病及矽肺等。本病發病率年齡多在中、青年，病程較長，一般狀況好。可出現咳嗽、發熱、頭痛、寒戰、呼吸不暢。近年來結核病在本病中略有上升趨勢。其表現為縱隔圓形、卵圓形或分葉形，邊緣光滑整齊、均勻。若無原發瘤，排除結核，使用激素，結節病可獲相當好療效。